Uma pesquisa com participação da Universidade Federal do Paraná (UFPR) utilizou inteligência artificial e diferentes conjuntos de dados biológicos para investigar a diversidade molecular presente no cérebro envelhecido. A análise de informações de 1.358 cérebros de pessoas idosas identificou 11 subtipos moleculares, dos quais três apresentaram alterações associadas ao Alzheimer.
Os resultados ajudam a mostrar que a doença não envolve necessariamente os mesmos processos biológicos em todas as pessoas. No entanto, os pesquisadores ressaltam que os grupos identificados não significam que existam 11 tipos diferentes de Alzheimer. Eles representam padrões moleculares encontrados nos cérebros analisados, e novos estudos ainda precisam verificar se esses padrões correspondem a trajetórias distintas da doença.
O estudo foi publicado na revista científica Cell Reports e integrou o trabalho de mestrado de Lucas Scheidemantel no Programa de Pós-Graduação em Bioinformática da UFPR. A pesquisa teve orientação do professor Ricardo A. Vialle, que também atua na Rush University, em Chicago, nos Estados Unidos.
A equipe reuniu pesquisadores de áreas como computação, análise de dados, neurologia, psiquiatria, geriatria, neurociência e biologia. Assim, o grupo conseguiu integrar diferentes informações sobre os cérebros analisados e investigar padrões moleculares relacionados ao envelhecimento e às alterações observadas no Alzheimer.
Dados acompanham participantes durante anos
Os dados utilizados no estudo vêm do ROS/MAP, um conjunto de estudos longitudinais sobre envelhecimento. Os participantes entram nas pesquisas sem demência e passam por avaliações clínicas ao longo dos anos, até a doação do cérebro após a morte.
Segundo Ricardo A. Vialle, essa característica permite relacionar a evolução clínica dos participantes às alterações encontradas posteriormente no tecido cerebral.
“Os dados utilizados vêm do ROS/MAP, um conjunto de estudos longitudinais de envelhecimento. Os participantes entram sem demência e são acompanhados por anos, com avaliações clínicas anuais, até a doação do cérebro. Isso permite relacionar a história clínica com uma caracterização detalhada das alterações neuropatológicas e moleculares”
Além disso, a combinação dessas informações permitiu aos pesquisadores trabalhar com diferentes dimensões da biologia cerebral. O estudo utilizou dados chamados de ômicos, que reúnem grandes conjuntos de informações sobre moléculas e características biológicas.
Entre eles estão a genômica, relacionada às informações genéticas, e a proteômica, voltada para as proteínas presentes no organismo. Cada conjunto fornece, portanto, uma perspectiva diferente sobre o funcionamento das células.
A integração desses dados ganha importância porque o Alzheimer não depende de uma única alteração molecular. Diferentes processos podem ocorrer simultaneamente e apresentar combinações distintas em cada indivíduo.
Alzheimer envolve diferentes processos bio
A doença de Alzheimer foi descrita pela primeira vez em 1906 pelo médico alemão Alois Alzheimer, que identificou alterações cerebrais associadas a um quadro de perda progressiva de memória.
Mais de um século depois, a ciência já identificou mecanismos importantes relacionados à doença. Ainda assim, permanecem dúvidas sobre por que o Alzheimer pode se manifestar de maneiras diferentes e como os processos moleculares se combinam em cada pessoa.
Entre as alterações mais conhecidas estão aquelas envolvendo beta-amiloide e proteína tau. O Ministério da Saúde também descreve essas alterações entre os mecanismos associados à doença de Alzheimer.
A beta-amiloide surge a partir da proteína precursora amiloide, conhecida como APP, presente na membrana dos neurônios. Quando as enzimas beta-secretase e gama-secretase processam a APP, o processo forma a beta-amiloide.
No Alzheimer, pode ocorrer um desequilíbrio entre a produção e a eliminação dessa substância. Como resultado, a beta-amiloide pode se acumular e formar placas entre os neurônios.
Essas placas estão associadas a alterações nas conexões entre as células nervosas e a processos inflamatórios no cérebro.
Por sua vez, a proteína tau participa da estabilização dos microtúbulos, estruturas que funcionam como uma espécie de trilho para o transporte de materiais dentro dos neurônios.
No Alzheimer, a tau pode sofrer alterações químicas e perder parte da capacidade de se ligar aos microtúbulos. Com isso, essas estruturas ficam mais frágeis.
Além disso, a tau alterada pode se acumular dentro dos neurônios e formar os chamados emaranhados neurofibrilares. Essas alterações contribuem para o funcionamento inadequado e a morte de células nervosas.
Quando esses processos atingem diferentes regiões do cérebro, podem contribuir para sintomas como perda de memória e outros déficits cognitivos.
Embora o Alzheimer seja mais frequente entre pessoas idosas, formas hereditárias raras podem surgir antes dos 65 anos.
Ainda assim, a combinação e a intensidade desses processos variam entre os indivíduos. Por isso, os pesquisadores decidiram investigar diferentes perfis moleculares.
Bioinformática integra diferentes informações
Para analisar uma quantidade tão grande de informações, os pesquisadores utilizaram métodos de bioinformática e aprendizado de máquina.
A bioinformática permite integrar diferentes tipos de dados biológicos e identificar padrões que seriam difíceis de observar quando cada conjunto passa por uma análise isolada.
Ricardo A. Vialle explica que essa integração representa uma das principais contribuições da área para pesquisas sobre doenças complexas.
“É nesse ponto que a bioinformática tem um papel importante: desenvolver e aplicar métodos computacionais capazes de integrar essas diferentes informações e construir uma visão mais abrangente do que está acontecendo em nível molecular”
No estudo, dois métodos de análise organizaram os dados: o MOFA (Multi-Omics Factor Analysis) e o SpeakEasy.
Primeiro, o MOFA condensou as informações disponíveis em 50 fatores moleculares. Esses fatores representam combinações de características identificadas nos diferentes conjuntos de dados.
Depois, os pesquisadores utilizaram o SpeakEasy para agrupar os participantes conforme as combinações desses fatores.
A análise resultou em 11 subtipos moleculares relacionados ao cérebro envelhecido. Esses grupos apresentaram diferentes combinações de alterações biológicas.
É importante destacar, portanto, que os 11 subtipos não correspondem a 11 formas diferentes de Alzheimer. Eles representam padrões moleculares identificados entre os participantes analisados.
Três grupos apresentaram alterações mais associadas ao Alzheimer
Entre os grupos identificados, alguns apresentaram poucas ou nenhuma alteração molecular característica da doença.
Os grupos M1, M2 e M3 apresentaram pouca ou nenhuma alteração molecular característica associada ao Alzheimer.
Já os grupos M11, M12, M13 e M14 apresentaram características intermediárias, com diferentes combinações de alterações biológicas.
Por outro lado, três grupos — M6, M7 e M9 — apresentaram alterações mais relacionadas ao Alzheimer.
O grupo M6 apresentou associação com maior dificuldade para realizar atividades instrumentais da vida diária. Essas atividades incluem tarefas necessárias para uma vida independente.
Já o grupo M7 apresentou associação com alterações relacionadas ao movimento, como maior lentidão, dificuldade para caminhar e redução da força das mãos.
Por sua vez, o grupo M9 apresentou a maior quantidade de alterações patológicas entre os grupos descritos. Entre elas estavam maior presença de emaranhados de proteína tau, esclerose do hipocampo e lesões vasculares.
Assim, os resultados mostram que diferentes alterações podem aparecer em combinações distintas. Por isso, a pesquisa contribui para ampliar a compreensão da heterogeneidade molecular do envelhecimento cerebral e do Alzheimer.
Estudo ainda não define diferentes trajetórias da doença
Apesar dos resultados, os pesquisadores fazem uma ressalva importante.
A identificação dos 11 subtipos não permite afirmar, neste momento, que cada grupo represente uma trajetória diferente de evolução do Alzheimer.
Da mesma forma, não é possível concluir que cada subtipo tenha uma causa específica ou que a doença obrigatoriamente evolua de determinada maneira em pessoas pertencentes a um desses grupos.
Por isso, os pesquisadores apontam a necessidade de estudos longitudinais independentes para investigar essas possibilidades.
“Neste momento, o principal resultado é mostrar uma maneira de identificar e caracterizar a heterogeneidade molecular”
Além disso, os pesquisadores precisam reproduzir os subtipos em outras populações e conjuntos de dados antes de considerar uma aplicação mais ampla dos resultados.
Outro ponto importante envolve a composição da amostra. Os dados utilizados no estudo vêm, em sua maioria, de pessoas de ascendência europeia. Portanto, essa característica limita a possibilidade de generalizar os resultados para todas as populações.
Outras alterações do envelhecimento dificultam a análise
O Alzheimer frequentemente ocorre junto a outras alterações e patologias relacionadas ao envelhecimento.
Essa sobreposição dificulta a identificação das alterações moleculares diretamente relacionadas à doença. Afinal, um mesmo indivíduo pode apresentar diferentes condições simultaneamente.
O próprio pesquisador chama atenção para esse desafio:
“Outro desafio é que o Alzheimer frequentemente ocorre em conjunto com mais alterações e patologias relacionadas ao envelhecimento. Isso torna difícil separar completamente quais alterações moleculares estão relacionadas diretamente à doença de Alzheimer e quais refletem outras condições presentes no mesmo indivíduo”
Por isso, os resultados exigem uma interpretação cuidadosa. Embora determinados padrões estejam associados a características do Alzheimer, isso não significa que todos eles resultem exclusivamente da doença.
Resultados podem contribuir para a medicina de precisão
A inteligência artificial já participa de pesquisas sobre Alzheimer que analisam diferentes tipos de informação, incluindo imagens cerebrais, dados clínicos e biomarcadores moleculares.
Nesse contexto, a integração de informações clínicas, genéticas, moleculares e de exames de imagem pode, no futuro, ajudar pesquisadores a identificar grupos de pacientes com características biológicas diferentes.
Uma das possibilidades consiste em verificar se pessoas com diferentes perfis moleculares também respondem de maneira distinta aos tratamentos.
Essa abordagem poderia contribuir para o desenvolvimento de estratégias de medicina de precisão, nas quais características individuais ajudam a orientar decisões terapêuticas.
Entretanto, essa possibilidade ainda depende de novas pesquisas. Os resultados do estudo não significam que os 11 subtipos já possam orientar diagnósticos ou escolhas de tratamento na prática clínica.
Inteligência artificial também exige diversidade nos dados
O uso de inteligência artificial na saúde também apresenta desafios relacionados à qualidade e à representatividade dos dados.
Um modelo pode identificar padrões com eficiência. No entanto, seus resultados podem apresentar limitações quando os dados utilizados para treiná-lo não representam adequadamente diferentes grupos populacionais.
Nesse cenário, o sistema pode reproduzir ou até ampliar desigualdades presentes nos próprios dados.
Por isso, os pesquisadores destacam a necessidade de desenvolver e validar modelos em populações diversas e em diferentes ambientes clínicos.
“Se os dados utilizados para treinar um modelo não representam adequadamente diferentes populações, ele pode reproduzir ou até ampliar desigualdades. Por isso, modelos precisam ser treinados e validados em populações diversas e em ambientes clínicos independentes”
Essa recomendação ganha importância principalmente quando pesquisadores pretendem transformar ferramentas de inteligência artificial em aplicações clínicas.
O que o estudo acrescenta ao conhecimento sobre Alzheimer
A principal contribuição da pesquisa está em mostrar uma forma de integrar diferentes camadas de informações biológicas para identificar padrões moleculares no cérebro envelhecido.
Os resultados reforçam que o Alzheimer apresenta grande diversidade biológica. Além disso, mostram que alterações relacionadas à doença podem aparecer em diferentes combinações.
Ao mesmo tempo, os pesquisadores ainda não podem afirmar que os subtipos identificados correspondem a diferentes formas de evolução da doença.
A necessidade de replicar os resultados em outras populações e bases de dados também permanece.
Dessa forma, o estudo amplia o conhecimento sobre a complexidade molecular do Alzheimer. Porém, ele ainda representa uma etapa de investigação. A possível aplicação desses perfis na prática clínica e na medicina de precisão dependerá de novas pesquisas que confirmem os resultados e esclareçam seu significado para cada paciente.
Estudo científico publicado na Cell Reports — PubMed
Informações e resultados apresentados pela UFPR
Transparência editorial: Conteúdo produzido e revisado pela equipe do ComSaúde Notícias, com apoio de inteligência artificial em recursos visuais, organização e checagem de informações. A apuração e a responsabilidade editorial são do Portal.
